안녕하세요, 이번 글에서는 새로운 논문을 본격적으로 정독해서 읽기 전에 서론 초록 먼저 간단하게 정리해보려고 합니다.
이번에 읽고 있는 논문 제목은 "Causal effects of gut microbiota on sepsis and sepsis-related death: insights from genome-wide Mendelian randomization, single-cell RNA, bulk RNA sequencing, and network pharmacology"로 2024년 초에 저널 'Journal of Translational Medicine'에 실린 논문입니다.
Causal effects of gut microbiota on sepsis and sepsis-related death: insights from genome-wide Mendelian randomization, single-c
Background Gut microbiota alterations have been implicated in sepsis and related infectious diseases, but the causal relationship and underlying mechanisms remain unclear. Methods We evaluated the association between gut microbiota composition and sepsis u
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본 논문은 two-sample Mendelian randomization (MR) analysis를 사용하여 장내 미생물 (gut microbiota)와 패혈증 (sepsis) 사이의 인과적 관계를 평가하면서도, single-cell transcriptomics와 bulk RNA sequencing 기술을 활용해 sepsis 발달에 영향을 미치는 gut microbiota의 메커니즘을 규명한 연구라고 할 수 있겠습니다.
여기서 장내 미생물은 sepsis를 포함한 다양한 질병의 발생과 progression과 연관되어 있다고 보고되어 있죠. 논문에 말을 빌리자면, 장내 미생물 군(gut microbial population)의 균형이 무너지게 되면 병원균과 독소들이 intestinal barrier integrity를 무너뜨리고 순환계에 침투함으로써 비정상적인 면역 염증 반응을 초래할 수 있고, 이러한 면역 염증 반응은 sepsis의 발생과 발달에 주요 요인이 될 수 있다고 합니다.
이에 여러 연구들은 gut microbiota와 sepsis 사이의 연관성을 확인해왔다고 하는데요. 그렇지만, gut microbiota가 숙주의 면역반응을 조절함으로써, 그리고 intestinal barrier integrity에 영향을 미침으로써 sepsis의 발생과 발달에 주요 역할을 할 수 있다는 점을 고려한 연관성 연구는 불충분한 상황이었다고 합니다. 즉, gut microbiota가 조절하는 면역 반응과 염증 반응을 고려한 gut microbiota와 sepsis 사이의 관계에 대한 연구가 필요한 상황이었다고 하네요.
따라서 본 연구에서는 본 연구에서는 Mendelian randomization (MR) study design을 적용하여 gut microbiota와 sepsis 사이의 causal relationships를 평가하면서도, single-cell transcriptomics와 bulk RNA sequencing 기술을 활용해 sepsis 발달에 영향을 미치는 gut microbiota의 메커니즘을 규명했다고 합니다.
그 결과 sepsis와 연관된 11 causal bacterial taxa를 파악하였으며, 그중 six taxa의 증가된 abundance가 sepsis와 positive casual relationship을 보였고 본 관계는 sensitivity analyses를 통해 robustness를 확인했다고 합니다.
또한, GWAS와 eQTL 데이터를 통합해 summary data-based Mendelia randomization(SMR) test를 통과하는 유전자를 찾은 결과 총 76개의 유전자가 나타났다고 합니다. 다시 말해, 장내 미생물군과 인과관계를 보인 SNP들이 어떤 유전자를 조절하는지 확인하기 위해 eQTL 데이터를 결합하여 잠재적 표적 유전자를 발굴한 결과, 총 76개의 유전자가 유의하게 나타났다고 볼 수 있겠습니다.
본 연구진은 이후 sepsis patients에서의 어떤 면역 세포에서 어떤 발현 양샹을 보이는지 확인하기 위해 scRNA-seq analysis를 수행하였습니다. 그 결과 sepsis patients와 healthy individuals 사이에서, 그리고 면역세포(T 세포, B 세포, 단핵구, 혈소판 등)별로 특정 유전자의 differential expression이 나타났다고 합니다. 예로, ZDHHC19 유전자는 healthy individuals의 platelets에서는 아주 낮은 발현을 가진 반면, 생존한 sepsis 환자(28 day 기준)에선 증가된 발현, 사망한 sepsis 환자(28 day)에게선 가장 높은 발현이 나타났다고 합니다.
이후 본 연구팀은 해당 유전자들이 sepsis를 위한 potential therapeutic targets로서 적합한지 확인하기 위한 추가 검증을 위해 Molecular docking analysis를 진행했습니다. 즉, 앞서 장내미생물과 인과적 관계가 나타난 유전자들과 기존 약물의 잠재적 상호작용을 기존 drug databases를 결합함으로써 확인하였고, 그 결과 몇몇 약물(ex. Dexamethasone, Doxorubicin, Gentamicins, Resveratrol)이 해당 유전자들의 발현을 억제하거나(for risk gene) 증가시킬 수 있는(for protective gene) 가능성을 보였다고 합니다.
종합적으로 본 연구에서는 gut microbiota와 sepsis 사이의 관계에 대해 보다 정확한 평가를 함과 더불어 그 기저의 메커니즘을 밝힘으로써 sepsis의 맞춤형 치료를 위한 신약 후보 물질 및 예비 타깃 발굴에 대한 단서와 전략을 제공하고자 했다고 합니다.
이제 전반적인 논문 흐름을 봤으니, 논문 결과를 정독해봐야겠습니다. 다음에 또 정리할 부분이 있으면 찾아오도록 하겠습니다. 감사합니다!
참고자료:
1) Yang, S., Guo, J., Kong, Z. et al. Causal effects of gut microbiota on sepsis and sepsis-related death: insights from genome-wide Mendelian randomization, single-cell RNA, bulk RNA sequencing, and network pharmacology. J Transl Med 22, 10 (2024).
